سلول های بنیادی سرطانی

سلول‌های بنیادی سرطانی-قسمت دوم

مسیرهای سیگنال دهی

سلول‌های بنیادی سرطانی به منظور حفظ توانایی خودتجدیدی و قابلیت تمایز، به برخی از مسیرهای سیگنالی وابسته هستند. از میان این مسیرها Notch, Wnt وHedgehog ، نقش مهمی را در حفظ جمعیت سلول‌های بنیادی سرطانی و همچنین مقاومت آنها به شیمی درمانی بازی می‌کنند.

مسیر Notch یک مسیر سیگنالی حفاظت شده است که نقش مهمی در حفظ تعادل بین تکثیر، بقا، مرگ برنامه ریزی شده سلول و تمایز سلولی بازی می‌کند؛ بنابراین بر تکامل و عملکرد بسیاری از اندام‌ها مؤثر است. چهار نوع گیرنده Notch وجود دارد که حاوی یک بخش خارج سلولی و یک بخش داخل غشایی هستند و اتصال دو لیگاند به نام‌های Jagged و like-Delta  به شکاف گیرنده Notch با متالوپروتئاز و پروتئازهایی مانند Disin A tegrin و secretase-γ منجر می‌شود. بررسی‌ها نشان می‌دهند که تغییر در مسیر سیگنالیNotch ، از تمایز جلوگیری می‌کند و سلول‌های تمایزنیافته را به سوی بدخیمی و سرطانی شدن پیش می‌برد. مسیر Notch نقش مهمی در حفظ سلول‌های بنیادی سرطانی در گلیوما و سرطان سینه و سایر سلول‌های بنیادی سرطانی دارد. همچنین این مسیر سیگنالی در تبدیل اپیتلیال به مزانشیم، پیشرفت و متاستاز تومور و همچنین رگ زایی و خودتجدیدی سلول‌های بنیادی سرطانی نقش مهمی را بازی می‌کند. تبدیل اپیتلیال به مزانشیم فرایندی است که به وسیله آن، سلول‌های اپیتلیال قطبیت خود و اتصالات سلول به سلول را از دست داده و ویژگی‌های تهاجم و مهاجرت را به دست می‌آورند تا تبدیل به سلول‌های بنیادی مزانشیمی شوند .تبدیل اپیتلیال به مزانشیم برای فرایندهای تکاملی زیادی ازجمله تشکیل مزودرم و تشکیل لوله عصبی ضروری است. مطالعات نشان داده‌اند که شرایط فیزیولوژیکی مانند آسیب بافتی یا تومورزایی میتوانند با القای تبدیل اپیتلیال به مزانشیم به ایجاد فنوتیپ CSC در سلول‌ها منجر شود و بنابراین یک ارتباطی بین تبدیل اپیتلیال به مزانشیم، سلول‌های بنیادی سرطانی و مقاومت دارویی وجود دارد و سلول‌های سرطانی متاستاتیک که در معرض تبدیل اپیتلیال به مزانشیم قرار می‌گیرند، فنوتیپ سلول‌های بنیادی سرطانی را کسب می‌کنند؛ برای مثال در CD133+ که نشانگر تومورهای پانکراس، سلول‌های شبه مزانشیمی CSC  را بیان می‌کنند در ناحیه تهاجمی و متاستازی تومور دیده می‌شوند.

 Wnt یک گروه از پروتئین­های سیگنالی ترشح شده است که به گیرنده‌های سطح سلول هدف متصل می‌شود- ß .کاتنین به عنوان میانجی اصلی مسیرWnt ، بسته به جایگاه سلولی در دو عملکرد سلولی دخالت دارد- ß .کاتنین تجمع یافته در غشا توسط E-کادهری به خدمت گرفته می‌شود تا اتصالات سلول به سلول را حفظ کند و در نقطه مقابل تجمع سیتوپلاسمی ß-کاتنین و انتقال آن به هسته، در نهایت به فعالیت ژن‌های هدف Wnt مانند Myc-c, Jun-c ، فیبرونکتین و Dسیکلین   منجر می‌شود. فعالیت غیرعادی مسیر catenin-β/WNT در انواعی از سرطان‌ها مشاهده شده است. مطالعات مختلفی نشان می‌دهند که مسیر سیگنالی catenin-β/WNT برای خودتجدیدی سلول‌های بنیادی طبیعی و CSC مورد نیاز است؛ به طوری که شواهد قوی از دخالت مسیر catenin-β/WNT در بیولوژی و حفظ سلول‌های بنیادی سرطانی در لوسمی میلوئید و همچنین در سرطان­های کولون، سینه، مالنوما و ریه مشاهده شده است.

مسیر سیگنالی Hedgehog یکی از تنظیم کننده‌های اصلی تمایز، قطبیت و تکثیر سلولی است. فعالیت این مسیر با اتصال یکی از سه لیگاند ترشحی به نام‌های Desert, Shh Hedgehog و Hedgehog Indian به گیرنده عبورکننده از غشا به نام Ptch1 شروع می‌شود که این به تجمع Smooth ened(SMO)  در غشای سلول و درنهایت به فعالیت یک عامل رونویسی به نام Gli منجر می‌شود که مولکول اجرایی نهایی در مسیر سیگنالی Hedgehog است.

متاستاز(Metastasis)

یکی از توانایی‌های سرطان که باعث ایجاد خطرات فراوانی برای فرد بیمار می‌شود، متاستاز است. در طی متاستاز، سلول‌های سرطانی جدا شده و به وسیله عروق در بدن حرکت می‌کنند. متاستاز عملی پیچیده است. پتاسیل زیادی که در این سلول‌های بنیادی سرطانی وجود دارد باعث می‌شود که این سلول‌ها در متاستاز سرطان تقش عمده و اساسی داشته باشد. از جهت اینکه رشد تومور در مراحل اولیه و متاستاز به واسطه سلول‌های بنیادی سرطانی صورت می‌گیرد، پس مهار آنها برای بروز اثرات بیشتر حائز اهمیت است. از سیکلوپامین یا bromoindirubin-3-oximo imatinib برای مهار قابلیت خودنوزایی این سلول‌ها استفاده می‌شود که اولی سیگنال دهی hedgehog و دومی مسیرWnt/betacatenin  را هدف قرار می‌دهد. (16) یکی از ویژگی‌های دیگر سلول‌ها، پمپ کردن و بیرون راندن داروهای خانواده ABC به بیرون سلول است. با مهار این پمپ‌ها، به ترکیبی از عوامل شیمی درمانی حساس‌تر می‌شوند. مهار عملکرد این پمپ ها در سلول‌ها می‌تواند باعث کاهش توسعه تومور و متاستاز شود. مهار فاکتور جایگیری به نام CXCR4 از تشکیل تومور اولیه و متاستاز جلوگیری می‌کند. به طور کلی درمان کلی و عمومی بیماران سرطانی به علت اینکه سلول‌های سرطانی در هر بیماری منحصر به فرد خودش است، دشوار است. باید توجه داشت افتراق سلول‌های طبیعی بنیادی با بنیادی سرطانی، در درمان هدفمند امری ضروری است؛ زیرا مکانیسم‌های زیادی وجود دارد که در هر دو سلول بنیادی طبیعی و سرطانی مشترک است و هدف قرار دادن آنها نه تنها در سلول بنیادی سرطانی بلکه در سلول بنیادی طبیعی نیز باعث اختلال در عملکرد می‌شود.

درمان و دارو                                                   ‏                                                                                                                                                                                                                                                                                     

با توجه به ویژگی‌های سلول‌های بنیادی سرطانی‌هایی مانند خود تجدیدپذیری و ظرفیت تکثیر و مقاومت در برابر دارو، به نظر می‌رسد متاستاز و عود تومور ممکن است با سلول‌های بنیادی سرطانی همراه باشد.

اگرچه روش‌های شیمی درمانی، بسیاری از سلول‌های تومور را دور می‌زنند، اما سلول‌های بنیادی سرطانی در برابر مدت طولانی مقاومت و خفته باقی می‌مانند و قادر به فعال شدن مجدد و دوباره دفع مجدد خواهند بود. درمان هدفمند هیپوکسیک یک روش کارآمد برای خراب کردن فرورفتگی‌های این سلول است. با توجه به وجود نشانگرهای مشابه در موارد طبیعی و سلول بنیادی سرطانی، بسیاری از راهکارهای درمانی منجر به آسیب سلول‌های بنیادی طبیعی می‌شوند.

به‌نظر می‌رسد سلول‌های بنیادی سرطانی که به عنوان سلول‌های آغازکننده تومور (TIC) نیز شناخته می‌شوند سبب بازگشت بیماری بعد از پرتودرمانی و شیمی‌درمانی می‌شوند چراکه یک سلول TIC می‌تواند سبب رشد تومور جدید شود. به‌علاوه، به‌نظر می‌رسد که این سلول‌‌ها دلیل اصلی متاستاز نیز باشند.

درمان سرطان باهدف قرار دادن سلولهای بنیادی سرطان

نابودی سلول‌های بنیادی سرطانی می‌تواند درمان مؤثری برای سرطان باشد. بدین منظور، پروبی که سلول‌های بنیادی سرطانی را نشانه‌گذاری کند، در نمایان کردن آن‌ها نیز مفید خواهد بود. از آن‌جایی که مارکرهایی وجود دارند که می‌توانند سلول‌های آغازگر توموری مربوط به نوع خاصی از سرطان را شناسایی کنند، پروب‌های اختصاصی برای سلول‌های بنیادی سرطانی نیز باید یافت شوند. جمعی از دانشمندان موفق شدند به چنین پروبی دست پیدا کنند. آن‌ها نشان دادند که پروب جدید آن‌ها که یک رنگ فلوئورسنت است، به‌طور اختصاصی سلول‌های آغازگر توموری مربوط به انواع گسترده‌ای از سرطان‌ها مانند ریه، سیستم عصبی مرکزی، سینه، کلیه، تخمدان، کولون، پروستات و هم‌چنین ملانوما را رنگ‌آمیزی می‌کند.‌ سلول‌های سالم و تومورهای معمولی رنگ‌آمیزی نمی‌شوند. این رنگ در غلظت‌های بالا می‌تواند میزان سمیتی که توسط سلول‌های آغازگر توموری ایجاد می‌شود را تشخیص دهد، درحالی‌که سایر سلول‌ها به‌ندرت تحت تأثیر قرار می‌گیرند. محققان کشف کردند که پروب آن‌ها که تحت عنوان  tumor-initiating cell probe yellow (TiY ) می‌باشد، ویمنتین(Vimentin) را شناسایی می‌کند .ویمنتین مولکولی است که در اسکلت سلولی وجود دارد. وقتی سلول‌های اپی‌تلیال به سلول‌های مزانشیمی تبدیل می‌شوند، غلظت ویمنتین در آن‌ها افزایش می‌یابد. سلول‌های اپی‌تلیال مرز بین بافت و محیط می‌باشند. این سلول‌ها دارای قطب می‌باشند به این معنی که از یک سمت در مواجهه با بافت و ازسمت دیگر در مواجهه با لومن هستند که این دو قطب با یک‌دیگر متفاوت می‌باشند. زمانی‌که این سلول‌ها به سلول‌های مزانشیمی تبدیل می‌شوند، قطبیت خود را از دست می‌دهند و ساختارشان تغییر می‌کند و انسجام سابق را نخواهند داشت. این فرآیند در تکامل جنین و ترمیم زخم نقش مهمی ایفا می‌کند و در متاستاز نیز دخیل است.(18)

پروب TiY به‌عنوان اولین پروب فلوئورسنت، می‌تواند ابزار دردسترسی برای آشکارسازی و جداسازی سلول‌های آغازگر توموری باشد، و در درمان تومورهایی که ازجهت غلظت ویمنتین هدف‌گذاری شده‌اند، مفید باشند. درجلوگیری از برگشت بیماری کاربرد خواهند داشت. (18)

پژوهشگران در دانشگاه تولدو ایالت اوهایو ایالات متحده آمریکا طی تحقیقات خود در سال 2019 به تیپ تازه ای از داروهای بالینی دست پیداکردند که می‌تواند سلول‌های بنیادی سرطانی را از بین ببرد. سلول‌های بنیادی سرطانی به دلیل توانایی  ایجاد چند باره سرطان، هدف ارزشمندی برای مطالعه و بررسی در درمان سرطان هستند. زمانی که تومور به روش جراحی یا شیمی درمانی یا رادیو درمانی مورد درمان قرار می‌گیرد، به نظر می‌رسد که تومور به صورت کامل از بین رفته است. در حالی که شواهد نشان از وجود جمعیت سلولی کوچکی می‌دهد که می‌تواند باقی بماند، وارد گردش خون شود و باعث ایجاد سرطان در نواحی مختلف بدن شود. در این پژوهش، به منظور مهار سلول‌های بنیادی سرطانی، مولکول‌های کوچکی طراحی شده است که مانع از جذب اسید آمینه سیستئین(Cysteine) توسط این سلول‌های بنیادی سرطانی شده و در نهایت باعث مرگ آنها می‌شوند. این مولکول‌های کوچک به تنهایی نیز پتانسیل بالایی برای درمان دارند و تاکنون بر روی سارکوما و گونه هایی از سرطان پستان مورد آزمایش قرار گرفته است. (19)

در درمان تمايزي موادي استفاده مي‌شوند که باعث القا تمايز سلول‌هاي سرطاني مي‌گردند. اين روش بر اين عقيده استوار است که سلول‌هاي سرطاني، سلول‌هايي مي‌باشند که در يک وضعيت تمايز نيافته قرار گرفته‌اند و به طور غيرقابل کنترل و با سرعت زياد تکثير مي‌کنند. هر چند که درمان تمايزي باعث نابودي سلول‌هاي بنيادي سرطاني نمي‌شود، اما رشد و خودنوزایی آنها را محدود کرده و در نهايت امکان حذف سلول‌هاي بدخيم با استفاده از درمان‌هاي سنتي (مانند شيمي درماني)، را فراهم مي‌کند. در سال‌هاي اخير، تعداد زيادي از عوامل القا کننده تمايز به منظور درمان سرطان استفاده شده‌اند. اولين عامل تمايزي موثر، رتينوئيک اسيد بوده است که منجر به تمايز انواعي از سلول‌هاي بنيادي سرطاني مي‌شود؛ در نتيجه سلول‌هاي سرطاني به سلول‌هاي تمايز يافته‌اي تبديل مي‌شوند که قابليت تکثير ندارند. در لوکمي پروميلوسيتيک حاد، رتينوئيک اسيد باعث القا تمايز سلول‌هاي لوکمي و بهبود 90% از بيماران شده است. همچنين رتينوئيک اسيد، سرطان‌زايي را در انواعي از بافت‌ها (مانند سرطان‌هاي پوست، ريه، سينه و دهان) مهار نموده است. به نظر مي‌رسد گليوبلاستوماي انساني نيز توسط سلول‌هاي بنيادي سرطاني تشکيل و گسترش مي‌يابد. در حال حاضر، القا تمايز با پروتئين‌هاي مورفوژنيک استخوان (BMPs) و رتينوئيک اسيد به عنوان يک روش اميد بخش در حذف سلول‌هاي شبه بنيادي و مهار رشد تومور در گليوبلاستوما در نظر گرفته مي‌شود. از طرفي عملکرد غير طبيعي برخي آنزيم‌هاي تغييردهنده کروماتين مانع تمايز برخي از انواع سلول‌هاي سرطاني و تحريک تکثير در آنها مي‌شوند. به عنوان مثال، به کارگيري غيرنرمال فعاليت هيستون داستيلازها باعث گسترش برخي از انواع سرطان‌هاي انساني مي‌شوند. مهارکننده‌هاي هيستون داستيلازها مانند  suberoylanilidehydroxamic acid  و valproic acid  نيز به عنوان عوامل القا کننده تمايز در درمان تمايزي سرطان شناخته شده‌اند. عوامل ايجاد کننده تمايز نسبت به روش سنتي درمان، سميت کمتري دارند و قادرند که سلول‌هاي شبه بنيادي را در تومورها هدف قرار دهند.

نتیجه

سلول‌های بنیادی سرطانی همانند سلول های بنیادی خاصیت خودنوزایی و تمایز را دارد و توان تومور زایی دارد. این سلول‌ها در فرآیند تهاجم و متاستاز نقش مهمی دارند. به واسطه مقاومت دارویی بر آنها، می توانند با روش‌های مرسوم درمانی صورت گرفته‌، مقابله کنند. بر اساس نظریه‌هایی سلول‌های بنیادی سرطانی از تغییرات اپی ژنتیکی یا جهش‌های ژنتیکی از سلول‌های بنیادی طبیعی یا پیش ساز به وجود می‌آیند و توان تومور زایی را پیدا می‌کنند. دسته ای از پروتئین‌های غشایی بر روی سطح سلول‌های بنیادی سرطانی قرار دارند و به شکل نشانگرهایی اختصاصی عمل می‌کنند که امکان تمایز آنها با سلول‌های سرطانی غیر بنیادی را می‌هد. مسیر‌های سیگنال رسانی و عوامل کنترل کننده سلول‌های بنیادی عملکردی متفاوت دارد و در مقاومت‌های دارویی و کنترل کنندگی نقش ایفا می‌کنند. پس می‌توان با استفاده از روش‌هایی که این مسیر‌ها را مهار یا کنترل می‌کند به بهبود و درمان موفق‌تر امیدوار باشیم. سایتوکاین‌ها که در ریزمحیط تولید می‌شوند در خودنوزایی و رشد و متاستاز سلول‌های بنیادی سرطانی نقش دارد.

ویراستار: مهدیه قلم‌زن

منابع: